Se déroulant entre 1983 et 1987 dans la ville fictive de Hawkins, Indiana, et en partie dans le monde de "Upside Down", la série est centrée sur la mystérieuse disparition d'un enfant nommé Will et l'apparition d'Eleven, une fille aux cheveux rasés fille aux pouvoirs de télékinésie qui s'est échappée d'un laboratoire secret, le laboratoire national d'Hawkins.

Presque tous les événements qui se produisent au cours de l'histoire sont étroitement liés à l'Upside Down, une dimension sombre parallèle à notre monde, peuplée de créatures monstrueuses.